グラフェンファミリーのナノ粒子の毒性：起源とメカニズムの総説　Lingling Ou et al　１

これだけ毒性がわかっているものをわざと秘密裏に「ワクチン」で接種し、吸引、飲食もさせている

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5088662/　

Part Fibre Toxicol. 2016; 13: 57. 　Published online 2016 Oct 31. doi: 10.1186/s12989-016-0168-y　PMCID: PMC5088662　PMID: 27799056

Toxicity of graphene-family nanoparticles: a general review of the origins and mechanisms

Lingling Ou,² Bin Song,¹ Huimin Liang,¹ Jia Liu,¹ Xiaoli Feng,¹ Bin Deng,³ Ting Sun,² and Longquan Shao¹

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要旨

グラフェン系ナノ材料（GFN）は，そのユニークな物理化学的特性から，多くの分野，特にバイオメディカル分野で広く利用されている。現在、多くの研究がGFNの生体適合性と毒性をin vivoおよびin vitroで調査している。一般的に，GFNは，動物や細胞モデルにおいて，異なる投与経路をたどり，生理的障壁を透過し，その後，組織に分布したり，細胞内に配置され，最終的には体外に排泄されることで，異なる程度の毒性を示す可能性がある。

この総説では、いくつかの臓器や細胞モデルにおけるGFNの毒性作用に関する研究を集めた。また、GFNの毒性を決定する様々な要因として、横方向のサイズ、表面構造、機能化、電荷、不純物、凝集、コロナ効果などがあることを指摘している。さらに、物理的破壊、酸化ストレス、DNA損傷、炎症反応、アポトーシス、オートファジー、ネクローシスなど、GFNの毒性を示すいくつかの典型的なメカニズムが明らかになっている。

これらのメカニズムでは、TLR（toll-like receptors）、TGF-β（transforming growth factor β）、TNF-α（tumor necrosis factor-alpha）依存性経路がシグナル伝達経路ネットワークに関与しており、酸化ストレスはこれらの経路において重要な役割を果たしている。本総説では、GFNの毒性を調節する因子とそのメカニズムに関する利用可能な情報をまとめ、GFNのさらなる研究のためのいくつかの課題と提案を提示し、毒性のメカニズムを完成させるとともに、GFNの生物学的安全性を向上させ、その広範な応用を促進するための示唆を与えることを目的としている。

Keywords: Graphene-family nanomaterials, Toxicity, Toxicokinetics, Mechanisms, Physicochemical properties, Future prospects

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背景

結晶性グラファイトから単離されたグラフェンは、六角形に配列されたハニカム格子の単原子厚の二次元シートからなる平坦な単層体である[1]。そのユニークな構造、比表面積、機械的特性から、2004年に発見されて以来、グラフェンの機能と応用が注目されている[2, 3]。グラフェンおよびその誘導体には、単層グラフェン、数層グラフェン（FLG）、酸化グラフェン（GO）、還元酸化グラフェン（rGO）、グラフェンナノシート（GNS）、グラフェンナノリボンなどがある[4–7]。 GOは、グラフェンナノ材料（GFN）の中でも最も重要な化学的グラフェン誘導体の1つであり、そのバイオメディカル用途の可能性に注目が集まっている。グラフェンベースの材料は通常、サイズが数～数百ナノメートル、厚さが1～10ナノメートルであり[8, 9]、これは「ナノ粒子」または「ナノ材料」の定義でもある。グラフェン材料は、その優れた物理的・化学的特性により、エネルギー貯蔵、ナノ電子デバイス、電池[10–12]、抗菌剤[13, 14]、バイオセンサー[15–18]、細胞イメージング[19, 20]、ドラッグデリバリー[8, 21, 22]、組織工学[23–25]などのバイオメディカル用途など、さまざまな分野で広く利用されている。

GFNの応用と生産の増加に伴い、GFNへの意図しない職業上または環境上の暴露のリスクが増加している[26]。最近では、職業上のGFN曝露に関する調査が行われており、GFNの職業上の曝露が労働者や研究者に潜在的な毒性を持つことが発表されている[27–29]。

GFNは、気管内注射[30]、経口投与[31]、静脈内注射[32]、腹腔内注射[33]、皮下注射[34]によって体内に投与することができる。GFNは、血液-空気関門、血液-精巣関門、血液-脳関門、血液-胎盤関門などを通過し、肺、肝臓、脾臓などに蓄積することで、組織に急性および慢性の傷害を誘発することができる。

例えば、グラフェンナノ材料のエアロゾルの中には、吸入して気道に実質的に沈着するものがあり、気管支気道を容易に貫通して下肺気道に移行し、その後、肉芽腫、肺線維症の形成や健康への悪影響を被曝者にもたらすものがある[2, 29]。

いくつかのレビューでは、ユニークな特性を概説し[35, 36]、薬物送達、遺伝子送達、バイオセンサー、組織工学、および神経外科におけるGFNの最新の潜在的な生物学的応用についてまとめており[37–39]；細胞（バクテリア、哺乳類、植物）[7, 40, 41]や動物（マウス、ゼブラフィッシュ）[42]におけるGFNの生体適合性を評価し、土壌や水環境におけるGFNの影響について情報を収集した[43]。これらのレビューでは、GFNの関連する安全性プロファイルやナノ毒性について議論されていたが、具体的な結論や毒性の詳細なメカニズムは不十分であり、毒性のメカニズムは完全にはまとめられていなかった。最近の研究で示されたGFNの毒性メカニズムには、主に炎症反応、DNA損傷、アポトーシス、オートファジー、ネクローシスなどが含まれており、これらのメカニズムを収集することで、GFNの毒性を制御する複雑なシグナル伝達経路ネットワークをさらに探求することができる。

GFNの毒性には、濃度、横方向の寸法、表面構造、機能化など、大きく影響するいくつかの要因があることを指摘する必要がある。この総説では、GFNのさらなる研究のための提案を提供し、GFNの生物学的安全性を向上させ、その広範な応用を促進するための毒物学的メカニズムを完成させることを目的として、さまざまな実験方法によるin vitroおよびin vivoでのGFNの毒性のメカニズムおよび調節因子に関する利用可能な情報を包括的にまとめている。

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